Anticuerpos bivalentes para Covid-19: dos manos son mejores que una
Una gimnasta agarra dos anillos, uno en cada mano.
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La generación actual de anticuerpos monoclonales es ineficaz contra las variantes predominantes del SARS-CoV-2 en circulación. Estudios recientes de Callaway et al. abre la posibilidad de que un nuevo tipo de anticuerpo monoclonal pueda recuperar parte de la actividad perdida. Estos son anticuerpos bivalentes que reconocen dos sitios en el virus simultáneamente.
Desde los primeros días de la pandemia, el virus SARS-CoV-2 comenzó a mutar. Durante los años siguientes, surgieron linajes completamente nuevos de variantes, como Alpha, Beta, Gamma, Delta y ahora Omicron. Cada linaje introdujo nuevas mutaciones que alteraron la estructura del virus y mejoraron su capacidad para infectar las células huésped y evadir los anticuerpos neutralizantes.
Omicron y sus sublinajes son los ejemplos actuales de evasión de anticuerpos. Las vacunas y los tratamientos con anticuerpos utilizados contra variantes anteriores tuvieron un efecto muy reducido en la familia Omicron. Sin embargo, hay algunos anticuerpos que mantienen parte, si no toda, la capacidad de neutralización contra los nuevos virus, a saber, los anticuerpos bivalentes.
Los anticuerpos que reconocen la espiga de Omicron se unen bivalentemente a dos dominios de unión al receptor en el trímero de la espiga, en lugar de a uno solo. La mayoría de los anticuerpos monovalentes se quedan cortos contra Omicron, pero los anticuerpos bivalentes son prometedores. Los investigadores Callaway et al. examinó las capacidades neutralizantes de casi 400 tratamientos con anticuerpos para comprender mejor la supremacía de los anticuerpos bivalentes. Aquí discutimos sus resultados y las implicaciones adicionales en el diseño de vacunas y tratamientos.
El panel de anticuerpos 397
Los investigadores introdujeron un panel masivo de casi 400 anticuerpos contra una amplia variedad de virus, incluidos D614G, Beta, Delta, Mu y tres sublinajes de Omicron. A una concentración baja de 250 ng/mL, solo 66 neutralizaron potentemente BA.1, la base del árbol Omicron. En el nivel más alto de 25 μg/mL, 67 anticuerpos adicionales neutralizaron BA.1.
Los investigadores probaron además 20 anticuerpos que neutralizaron potentemente el panel completo contra BA.4/5 y BA.2.12.1, cepas posteriores de Omicron conocidas por sus mutaciones adicionales y resistencia a los anticuerpos. Los 20 mantuvieron una potente neutralización de Ba.2.12.1, pero 14 habían reducido o perdido completamente la neutralización contra BA.4/5. Los autores atribuyeron esto a la mutación del dominio de unión al receptor F486V exclusiva de BA.4/5. En particular, los anticuerpos restantes neutralizaron los sublinajes Omicron tan bien o mejor que el linaje parental D614G.
Unión bivalente
Tras un examen más detallado utilizando microscopía electrónica, Callaway et al. encontró que de los anticuerpos neutralizantes de Omicron, 13 se unían de forma bivalente, y cada brazo del anticuerpo se acoplaba a un dominio de unión al receptor vecino en la espiga. Un anticuerpo IgG tiene forma de 'Y', con dos brazos y una base. Los brazos son los que se unen a la proteína espiga.
FIGURA 1: Unión bivalente frente a monovalente de un anticuerpo contra la proteína Spike del SARS-CoV-2.
Calloway et al.
Los investigadores confirmaron la conexión entre la bivalencia y la afinidad de los picos de anticuerpos al realizar la misma microscopía electrónica con nueve anticuerpos que no lograron neutralizar a Omicron. Ocho de los nueve se unieron parcial o totalmente monovalente, lo que sugiere un vínculo entre la bivalencia y la neutralización de Omicron.
Impacto de la bivalencia en la neutralización
Callaway et al. investigó más a fondo la supremacía de la bivalencia aislando los fragmentos Fab de los anticuerpos neutralizantes bivalentes de Omicron. Esencialmente, probaron un brazo de la 'Y' en lugar de la totalidad de la 'Y' para deducir la importancia de que los brazos trabajen en conjunto.
Usando ocho potentes fragmentos de anticuerpos bivalentes, encontraron que todos tenían una neutralización más baja que los anticuerpos IgG intactos contra D614G. Los ocho tuvieron una caída aún más precipitada contra el pseudovirus Omicron BA.1.
Discusión
La eficacia desproporcionada de la bivalencia en la neutralización de Omicron puede ser un marcador para el diseño de anticuerpos y vacunas en un futuro próximo. Durante más de un año, los sublinajes de Omicron han dominado las frecuencias del virus SARS-CoV-2. Dada la naturaleza generalizada de la familia Omicron, es poco probable que esto cambie pronto. Si los anticuerpos bivalentes son los que tienden a unirse y neutralizar los virus Omicron, quizás deberíamos centrar los esfuerzos en el descubrimiento y aislamiento de anticuerpos bivalentes para el tratamiento y las vacunas.
Los anticuerpos bivalentes están lejos de ser un concepto nuevo. Por ejemplo, el descubrimiento de partículas similares a virus bivalentes dirigidas contra el ébola ha llevado a avances recientes en la búsqueda de vacunas contra el ébola eficaces adicionales. Una vacuna bivalente para el virus sincitial respiratorio también adopta un enfoque similar.
Con la bivalencia como requisito previo para los tratamientos con anticuerpos contra el covid-19, podemos realizar una búsqueda más exhaustiva de anticuerpos ampliamente neutralizantes en desarrollo, destacando aquellos con tendencias bivalentes. Es probable que Omicron y sus muchos descendientes permanezcan en la esfera pública durante algún tiempo. Los tratamientos con anticuerpos bivalentes serían otra flecha en el carcaj para mantener a raya a la familia Omicron.
