Двовалентні антитіла до Covid-19: дві руки краще, ніж одна

Гімнастка бере два кільця – по одному в кожну руку.

univsport.com

Сучасне покоління моноклональних антитіл неефективне проти переважаючих циркулюючих варіантів SARS-CoV-2. Останні дослідження Callaway та ін. відкривають можливість того, що новий тип моноклональних антитіл може відновити частину втраченої активності. Це двовалентні антитіла, які розпізнають дві ділянки вірусу одночасно.

З перших днів пандемії вірус SARS-CoV-2 почав мутувати. Протягом наступних років з’явилися цілі нові лінії варіантів, такі як Альфа, Бета, Гамма, Дельта, а тепер і Омікрон. Кожна лінія вводила нові мутації, які змінювали структуру вірусу та підвищували його здатність інфікувати клітини-господарі та уникати нейтралізуючих антитіл.

Омікрон і його сублінії є нинішніми прикладами ухилення від антитіл. Вакцини та лікування антитілами, які використовувалися проти попередніх варіантів, значно зменшили вплив на родину Омікрон. Однак є деякі антитіла, які зберігають деяку, якщо не всю нейтралізуючу здатність проти нових вірусів, а саме двовалентні антитіла.

Антитіла, які розпізнають спайк Омікрон, бівалентно приєднуються до двох доменів зв’язування рецепторів на тримері спайку, а не до одного. Більшість моновалентних антитіл не вистачає проти Омікрон, але бівалентні антитіла є перспективними. Дослідники Callaway та ін. досліджував нейтралізуючу здатність майже 400 терапевтичних засобів антитіл, щоб краще зрозуміти перевагу двовалентних антитіл. Тут ми обговорюємо їхні результати та подальші наслідки для розробки вакцини та лікування.

Панель 397-антитіл

Дослідники представили масивну панель із майже 400 антитіл до широкого спектру вірусів, включаючи D614G, Beta, Delta, Mu та три сублінії Omicron. При низькій концентрації 250 нг/мл лише 66 потужно нейтралізували BA.1, основу дерева Omicron. При вищих 25 мкг/мл додаткові 67 антитіл нейтралізували BA.1.

Дослідники додатково протестували 20 антитіл, які потужно нейтралізували повну панель проти BA.4/5 і BA.2.12.1, пізніших штамів Omicron, відомих своїми додатковими мутаціями та стійкістю до антитіл. 20 зберегли потужну нейтралізацію Ba.2.12.1, але 14 мали знижену або повну втрату нейтралізації проти BA.4/5. Автори пояснюють це мутацією рецептор-зв'язуючого домену F486V, унікальною для BA.4/5. Зокрема, антитіла, що залишилися, нейтралізували сублінії Omicron так само або краще, ніж батьківську лінію D614G.

Бівалентне зв'язування

Після подальшого дослідження за допомогою електронної мікроскопії Callaway et al. виявили, що з Omicron-нейтралізуючих антитіл 13 зв’язуються бівалентно, причому кожне плече антитіла залучає сусідній рецептор-зв’язуючий домен у спайку. Антитіло IgG має форму «Y» з двома плечима та основою. Руки – це ті, які зв'язують спайковий білок.

МАЛЮНОК 1: Бівалентне та моновалентне зв’язування антитіла з спайковим білком SARS-CoV-2.

Calloway та ін.

Дослідники підтвердили зв’язок між бівалентністю та спорідненістю спайку антитіла, провівши ту саму електронну мікроскопію з дев’ятьма антитілами, які не змогли нейтралізувати Омікрон. Вісім із дев’яти були частково або повністю моновалентними, що свідчить про зв’язок між бівалентністю та нейтралізацією Omicron.

Вплив бівалентності на нейтралізацію

Callaway та ін. далі досліджував вищість бівалентності шляхом виділення Fab-фрагментів двовалентних Omicron-нейтралізуючих антитіл. По суті, вони перевірили одне плече «Y» на відміну від усього «Y», щоб зробити висновок про важливість того, що плечі працюють у тандемі.

Використовуючи вісім двовалентних потужних фрагментів антитіл, вони виявили, що всі вони мають нижчу нейтралізацію, ніж інтактні антитіла IgG проти D614G. У всіх восьми було ще стрімкіше падіння проти псевдовірусу Omicron BA.1.

Обговорення

Непропорційна ефективність бівалентності нейтралізації Omicron може стати маркером для розробки антитіл і вакцини в найближчому майбутньому. Понад рік сублінії Omicron домінували в частотах вірусу SARS-CoV-2. Враховуючи поширеність сімейства Омікрон, це навряд чи зміниться найближчим часом. Якщо бівалентні антитіла є тими, хто здатний зв’язувати та нейтралізувати віруси Омікрон, можливо, нам слід зосередити зусилля на відкритті та ізоляції двовалентних антитіл для лікування та вакцин.

Двовалентні антитіла – далеко не нова концепція. Наприклад, відкриття двовалентних вірусоподібних частинок, спрямованих на Еболу, призвело до нещодавнього прогресу в пошуку додаткових ефективних кандидатів на вакцину проти Еболи. Бівалентна вакцина проти респіраторно-синцитіального вірусу також використовує подібний підхід.

Враховуючи бівалентність як передумову лікування антитілами проти Covid-19, ми можемо провести більш ретельний пошук широко нейтралізуючих антитіл, що знаходяться в стадії розробки, висунувши ті з двовалентними тенденціями. Омікрон та його численні нащадки, ймовірно, деякий час залишаться в публічній сфері. Лікування двовалентними антитілами стане ще однією стрілою в сагайдаку, щоб утримати родину Омікрон на відстані.