Progreso en ingeniería de tejidos: control de la señalización celular

La adhesión celular sigue siendo un componente fundamental para la comunicación célula-célula

GETTY

Las células son la unidad fundamental de la vida. El cuerpo humano promedio contiene alrededor de 30 billones de células con diferentes funciones y potenciales. La comunicación entre las células es fundamental para la capacidad del cuerpo para formar tejidos y órganos, y para coordinar funciones críticas en todo el cuerpo.

Ahora estamos aprendiendo el lenguaje que usan las células para comunicarse entre sí con la esperanza de tratar una amplia gama de enfermedades, así como reparar y regenerar tejidos. Una serie reciente de estudios aclara nuevos aspectos de la conversación celular. Aquí, destacamos un estudio que demuestra la naturaleza intercambiable entre la función de los receptores de moléculas de adhesión celular y sus regiones plasmáticas intracelulares.

Comprensión de las moléculas de adhesión celular (CAM)

Los investigadores del laboratorio de Wendell Lim investigaron las interacciones de célula a célula formadas por moléculas de adhesión celular. Las moléculas de adhesión celular (CAM) son proteínas transmembrana que pueden mediar en la comunicación de célula a célula. Estas moléculas permiten que una célula se una o se “pegue” a una célula cercana a través de un proceso llamado adhesión celular. La disposición organizada de las células conectadas por este pegamento celular contribuye a la formación de tejidos, mientras que la interacción puede desencadenar una cascada de señalización dentro de la célula.

Desglose de los componentes

Para comprender mejor la adhesión celular, es importante conocer las tres regiones principales de una molécula de adhesión celular. La figura 1 destaca cada porción de la proteína.

El dominio extracelular describe la porción de la proteína que se encuentra fuera de la célula; esta parte de la proteína se une con otras moléculas de adhesión celular cercanas. El dominio transmembrana penetra la membrana, mientras que el dominio citoplasmático intracelular se encuentra dentro de la célula.

Durante la adhesión celular, el dominio extracelular se une a otra molécula de adhesión celular. En respuesta, la región transmembrana reorganiza la estructura del dominio intracelular, un proceso llamado alosterismo, para activar las vías de señalización intracelular.

La figura 1 también ilustra dos tipos principales de moléculas de adhesión celular: cadherinas e integrinas. Las cadherinas deben unirse con otras moléculas de cadherina para promover la unión célula-célula. En contraste, las integrinas se unen con una variedad de otras moléculas de adhesión para unir una célula a las moléculas que se encuentran en la matriz extracelular (ver Figura 2). Las cadherinas y las integrinas a menudo trabajan juntas para crear muchas formas de comunicación celular.

FIGURA 1: Existen muchos tipos de moléculas de adhesión celular. Dos ejemplos incluyen cadherinas e integrinas. … [+] Las cadherinas dependen de los iones de calcio (Ca2+) para funcionar, mientras que las integrinas pueden utilizar una variedad de ligandos. Es importante tener en cuenta las principales regiones de las moléculas de adhesión celular: el dominio extracelular, la transmembrana (membrana celular) y el dominio intracelular. Abreviaturas: dominios similares a EGF, dominio proteico conservado evolutivamente.

Janiszewska et al.

FIGURA 2: Las Moléculas de Adhesión Celular (CAM) se unen de varias maneras. Las cadherinas representan una familia de … [+] moléculas de adhesión que solo se unen a las cadherinas que se encuentran en otras células. Por otro lado, las integrinas se unen a diferentes tipos de moléculas de adhesión para promover la unión de la célula a la matriz extracelular. Aunque no se mencionan en este estudio, las selectinas son moléculas de adhesión que se unen a moléculas de azúcar en otras células.

Li & Domínguez, 2019.

CAMS sintéticos: ¿cómo les va?

En este estudio, los investigadores construyeron artificialmente varios tipos de moléculas de adhesión celular sintéticas para comprender mejor las reglas subyacentes y la naturaleza de las moléculas de adhesión celular en su conjunto. Con un diseño modular, el equipo intercambió los componentes internos, específicamente en la matriz intracelular y transmembrana, con un componente diferente en la matriz extracelular para producir resultados variables.

Para la primera etapa del estudio, todas las moléculas sintéticas compartían una proteína fluorescente verde unida a un nanocuerpo de proteína fluorescente verde α en la matriz extracelular. La porción interna varió entre ocho regiones intracelulares diferentes en total, incluidas la E-cadherina, la integrina β1 y la molécula 1 de adhesión de células neurales. observar los impactos de unión extracelular de forma independiente. La Figura 3 compara visualmente la adhesión natural, la atadura y el diseño de adhesión sintética.

FIGURA 3: A diferencia de la adhesión nativa, las moléculas de adhesión celular sintéticas pueden fabricarse artificialmente utilizando… [+] diferentes dominios extracelulares e intracelulares. En esta figura, un nanocuerpo de proteína verde fluorescente (GFP/αGFP) en el dominio extracelular se empareja con moléculas variables en los dominios transmembrana/intracelular.

Stevens et al.

Comparable con las CAM nativas

Para estudiar la eficacia de las nuevas moléculas de adhesión, el equipo analizó las interfaces de unión creadas al usar moléculas de adhesión sintéticas para unir células de fibroblastos de ratones.

Las moléculas de adhesión celular sintéticas funcionan de manera similar a sus complementos naturales. Algunas moléculas de adhesión celular fabricadas formaron interfaces similares a las nativas a pesar de tener un dominio extracelular artificial. Las otras moléculas demostraron una interfaz pequeña pero enriquecida (ver Figura 4).

Integración de tejidos

Las moléculas sintéticas no solo funcionan de manera comparable a las moléculas de adhesión nativas, sino que también se integran satisfactoriamente con tejidos formados por moléculas de adhesión celular nativas. Las moléculas de adhesión celular natural (P-cadherina) interactúan con éxito con las moléculas de adhesión celular sintéticas cuando se insertan en un modelo de tejido tridimensional.

La aceptación de sintético a natural conlleva grandes implicaciones cuando se adapta a una escala multicelular. La ingeniería celular podría cambiar la forma en que se organizan las células y, por lo tanto, afectar la formación de tejidos.

FIGURA 4: El equipo observó el tamaño (izquierda) y el enriquecimiento (derecha) de una interfaz formada por sus … [+] moléculas sintéticas de adhesión celular. Descubrieron que las moléculas sintéticas formaban interfaces celulares grandes, similares a las nativas, o interfaces celulares pequeñas pero enriquecidas.

Stevens et al., 2023

Información sobre el diseño de moléculas de adhesión de células sintéticas

Los investigadores también descubrieron qué dominios tienen un mayor impacto en la formación de enlaces célula-célula. Descubrieron que la reducción de la afinidad de unión del dominio extracelular disminuyó el ángulo de contacto, una medida de la tensión superficial entre células y, por lo tanto, la unión, pero la interfaz permaneció expandida. En comparación, la eliminación del dominio intracelular altera por completo la interfaz. Estas observaciones demuestran cómo el dominio extracelular determina de forma independiente exactamente "con quién" interactúa la célula, y cómo el mecanismo transmembrana e intracelular determina el carácter de la interfaz y la respuesta del citoesqueleto.

El futuro de la ingeniería celular

Este estudio profundiza la comprensión actual de la comunicación de célula a célula. Los resultados muestran que si bien es el dominio extracelular el que reconoce un estímulo, la forma en que la célula reacciona al estímulo depende de las regiones transmembrana y citoplasmática de la proteína; las mismas respuestas intracelulares ocurren cuando la región citoplásmica está unida a un dominio extracelular heterólogo.

La naturaleza modular de estas moléculas sintéticas y su capacidad para integrarse con sus contrapartes nativas amplía los límites actuales de la ingeniería celular. Estos estudios abren la emocionante posibilidad de programar asociaciones célula-célula novedosas para la ingeniería de tejidos y para controlar las interacciones entre células inmunitarias y neurales.