Профілактичні антитіла змінюють реакцію вакцини на Covid-19

Зараз ми переживаємо третій рік пандемії Covid-19. Ймовірно, Covid і вірус, який його викликає, будуть з нами ще багато років. У більшості з нас уже є складна історія захворювання на Covid-19, включаючи зараження вірусом і вплив суміші вакцин і противірусних препаратів. Настав час дослідити, як взаємодія інфекцій, противірусних препаратів і вакцин обумовлює нашу реакцію на нові інфекції. Таке дослідження має вирішальне значення, оскільки тепер ми знаємо, що довготривалий захист від хвороби залежить від ефективності реакції пам’яті, а не від початкових нейтралізуючих реакцій.

Недавнє дослідження Schaefer-Babajew et al. у журналі Nature починає робити саме це, досліджуючи вплив профілактичного лікування антитілами на реакцію наших антитіл і В-клітин пам’яті на вакцини. Дивно, але вони виявили, що лікування захисними антитілами суттєво впливає на реакцію пам’яті В-клітин і може зменшити здатність вакцин захищати нас від серйозних захворювань.

Вивчати дизайн

Шефер-Бабаєв та ін. обстежили когорту з 18 пацієнтів, які отримували комбіноване лікування антитілами C144-LS і C135-LS, комбінацію, яка ще має бути схвалена або дозволена для публічного використання в Сполучених Штатах. Обидва ці антитіла зв’язуються з різними ділянками домену зв’язування рецепторів і разом мають значну нейтралізуючу дію проти автентичного вірусу SARS-CoV-2 дикого типу, отриманого від пацієнтів-людей.

Ці антитіла були вперше описані Robbiani та ін. у червні 2020 року. C144 і C135 були виділені разом із 50 іншими нейтралізуючими антитілами із сироваток понад 150 пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, у перші місяці пандемії. Пізніше C144 і C135 були модифіковані за допомогою «мутацій LS», що є методом покращення періоду напіврозпаду антитіла шляхом посилення афінності зв’язування між Fc антитіла та рецептором Fc людини.

Когорта досліджена Schaefer-Babajew et al. взяли участь у попередньому дослідженні, щоб перевірити ефективність цих антитіл для подання в Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів для екстреного дозволу або схвалення на використання. Однак жодне з антитіл на сьогодні не схвалено чи дозволено. Жоден пацієнт у цьому дослідженні, будь то експериментальний чи контрольний, не був інфікований SARS-CoV-2 до цього дослідження.

Потім 18 пацієнтів отримали дводозову схему мРНК-вакцини через 82 дні для першої дози та 103 дні для другої. Когорту порівнювали з іншою групою пацієнтів, вакцинованих двома дозами мРНК, але без попередньої історії інфекції або лікування моноклональними антитілами. Пацієнти отримували мРНК-вакцину Moderna або Pfizer-BioNTech. Дослідники досліджували зв’язування антитіл, нейтралізацію антитіл, В-клітини пам’яті та антитіла, вироблені В-клітинами пам’яті.

Вплив попереднього лікування на антитіла, які зв’язують спайковий білок

Перший запит полягав у тому, чи впливало попереднє лікування антитілами на зв’язування антитіл у сироватці пацієнтів. Вони досліджували рівні зв’язування двох типів антитіл: IgM, який виникає на ранніх етапах інфекції, та IgG, який є найпоширенішим типом антитіл і зазвичай використовується для лікування антитілами.

Ефективність зв’язування антитіл IgM у пацієнтів, які отримували лікування, і пацієнтів, які не отримували лікування, була відносно стабільною. Для антитіл IgG зв’язування в групі лікування піднялося вище, ніж без лікування після першої дози, але стабілізувалося після другої. Однак ці результати були отримані лише під час тестування проти вірусу Ухань дикого типу.

При тестуванні проти вірусу, кодованого мутаціями рецептор-зв’язуючого домену R346S/E484K або N440K/E484K, які безпосередньо впливають на епітоп для зв’язування як C144, так і C135, ефективність падає нижче, ніж у групі без лікування, хоча й незначно. Псевдовірус також був закодований мутацією R683G, далекою від епітопу, пов’язаного з C144 і C135. Мутація порушує функцію сайту розщеплення фурину, підвищуючи інфекційність частинок без шкоди для спорідненості зв’язування між доменом зв’язування рецептора та антитілами.

Зрештою, результати показують, що інфузії моноклональних антитіл практично не впливають на реакції зв’язування IgM та IgG.

Вплив попереднього лікування на нейтралізацію вірусу

Далі вони досліджували вплив інфузії антитіл на нейтралізацію після вакцинації. Вони знову ввели C144 і C135 до псевдовірусу спайкового протеїну дикого типу та його мутованої версії.

Проти дикого типу ті, хто отримав антитіла заздалегідь, мали значно вищі нейтралізуючі титри як після першої, так і після другої дози. Їх минуле моноклональне лікування посилило їхній поствакцинальний захист від вірусу.

Для наступних мутованих псевдовірусів антитіла мали негативний вплив, а не позитивний. Дослідники ввели в сироватку пацієнтів псевдовіруси з мутаціями R346S/Q493K і R346S/N440K/E484K. Знову ж таки, R346S, N440K, Q493K і E484K безпосередньо впливають на зв'язувальні епітопи C144 і C135. Після першої дози ті, хто отримував антитіла, спостерігали зниження нейтралізуючих титрів проти мутантних вірусів у 2,7 і 3,5 рази порівняно з контрольною групою.

Після другої вакцинації рівень нейтралізації знижується лише у 0,6-0,85 раза порівняно з контрольною групою, що є менш статистично значущим, але все ще актуальним. Проти сильно мутованих спайкових білків попереднє лікування антитілами може знизити ваш імунний захист після вакцинації. Це примітно, оскільки всі віруси, які циркулюють сьогодні, сильно мутували в домені зв’язування рецепторів, що потенційно може викликати занепокоєння у тих, хто раніше отримував багато антитіл.

Вплив попереднього лікування на B-клітини пам'яті

Можливо, найважливіше відкриття дослідників стосується реакції В-клітин пам’яті. Одним з критичних аспектів пам'яті є стійкість В-клітин пам'яті. Ці клітини мають повне дозрівання антитіл і стабільні протягом місяців або навіть років. Повторне зараження подібним вірусом викликає швидку проліферацію та вироблення захисних В-клітинних антитіл.

Шефер-Бабаєв та ін. виявили, що вакцинація мРНК викликала відповіді В-клітин пам’яті приблизно в три рази вищі в групі антитіл, ніж у контрольній.

Вплив попереднього лікування на тип і нейтралізацію антитіл, що виробляються В-клітинами пам'яті

Примітно, що склад В-клітин пам’яті був сильно змінений у групі антитіл. У той час як абсолютна кількість антитіл IgG зросла в групі антитіл порівняно з контролем, відносний відсоток знизився з переважної більшості до лише 45%. Після другої дози антитіла IgM катапультувалися з граничних рівнів у контролі до 49% у групі антитіл. Дослідники пояснюють це попереднім впливом антитіл проти RBD. Антитіла IgM несуть набагато менше мутацій, ніж IgG, тобто лікування антитілами, призначене для нейтралізації вірусу дикого типу, потенційно сприяло експресії В-клітин пам’яті IgM.

При більш детальному розгляді ізольованих антитіл із групи лікування антитілами порівняно з контрольною групою виявлено деякі серйозні проблеми. Повторюємо, що антитіла IgM набагато сильніше концентруються в тестовій групі, ніж у контрольній групі.

По-перше, досліджуючи зв’язувальну здатність ізольованих антитіл, 62% ізольованих антитіл погано зв’язувалися з доменом зв’язування рецепторів дикого типу, якщо взагалі зв’язувалися, порівняно з лише 5% у контрольній групі.

Результати гірші, коли справа доходить до нейтралізації, оскільки лише 1 із 45 антитіл IgG і жодне з 32 антитіл IgM у тестовій групі нейтралізувались, порівняно з 63% контрольних антитіл IgG та 17% антитіл IgM.

Ці результати пов’язані зі зміщенням цільового епітопу в групі антитіл ізольованих антитіл В-клітин пам’яті. У той час як половина антитіл у контрольній групі націлюється на епітоп класів один, два або три, лише 20% роблять це в групі лікування, віддаючи перевагу епітопу четвертого класу.

Обговорення

Це дослідження показує, що попереднє лікування моноклональними антитілами проти SARS-CoV-2 значно впливає на розвиток реакції В-клітин пам’яті у пацієнтів після вакцинації. Хоча початкові рівні антитіл не зазнали різкого впливу, а в деяких випадках навіть зросли, розвиток В-клітин пам’яті постраждав. Пороги спорідненості для розвитку В-клітин пам’яті були знижені, що призвело до слабших антитіл, які відносно погано зв’язувалися та нейтралізувалися порівняно з контролем.

Збільшення пам’яті IgM також узгоджується з попередніми спостереженнями підвищення рівня IgM після третьої та четвертої доз мРНК-вакцини. Зсувна пам'ять прискорилася у пацієнтів, які раніше отримували моноклональне лікування. Однак зростаюча широта відповідей антитіл пам’яті протидіє відсутності нейтралізації та афінності.

Це не означає, що тримайтеся подалі від лікування моноклональними антитілами. У багатьох випадках вони можуть врятувати життя, і їх слід застосовувати на ранніх стадіях зараження, особливо для тих, хто має високий ризик прогресування важкої хвороби. Однак, як тільки ви отримаєте антитіла, ваші реакції пам’яті будуть змінені, і ви можете опинитися в зоні ризику. Продовжуйте отримувати бустери мРНК кожні три-шість місяців, щоб максимізувати негайний захист і міцну пам’ять проти SARS-CoV-2.

Ці дослідження є першими з тих, яких, як ми сподіваємося, буде багато у вивченні складної взаємодії між інфекцією та як профілактичними, так і терапевтичними втручаннями для Covid-19. Результати показують значний вплив, зокрема на В-клітини пам’яті та антитіла, які вони виробляють. Наслідки цих збурень щодо захисту від нових варіантів ще належить побачити, оскільки нові варіанти неминуче виникнуть. Тим не менш, ми сподіваємося, що це перше з багатьох досліджень, які досліджують те, що зараз є критичним питанням через три роки пандемії.