Профилактические антитела из пересмотра вакцины против Covid-19

Сейчас идет третий год пандемии Covid-19. Вполне вероятно, что Covid и вызывающий его вирус будут с нами еще много лет. У большинства из нас уже есть сложная история с Covid-19, включая заражение вирусом и воздействие смеси вакцин и противовирусных препаратов. Пришло время изучить, как взаимодействие инфекций, противовирусных препаратов и вакцин влияет на нашу реакцию на новые инфекции. Такое исследование имеет решающее значение, поскольку теперь мы знаем, что долгосрочная защита от болезней зависит от эффективности реакции памяти, а не от первоначальных нейтрализующих реакций.

Недавнее исследование Schaefer-Babajew et al. в журнале Nature начинает делать именно это, исследуя влияние профилактического лечения антителами на реакцию наших антител и В-клеток памяти на вакцины. Удивительно, но они обнаружили, что лечение защитными антителами значительно влияет на нашу реакцию памяти В-клеток и может уменьшить способность вакцин защищать нас от серьезных заболеваний.

Дизайн исследования

Шефер-Бабаев и др. исследовали когорту из 18 пациентов, получавших комбинированное лечение антителами C144-LS и C135-LS, комбинацию, которая еще не одобрена или не разрешена для общественного использования в Соединенных Штатах. Оба этих антитела связываются с разными областями рецептор-связывающего домена и вместе обладают значительной нейтрализующей активностью в отношении аутентичного вируса дикого типа SARS-CoV-2, полученного от пациентов-людей.

Эти антитела были впервые описаны Robbiani et al. в июне 2020 г. C144 и C135 были выделены вместе с 50 другими нейтрализующими антителами из сыворотки более 150 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в первые месяцы пандемии. Позже C144 и C135 были модифицированы с помощью «мутаций LS», которые представляют собой метод улучшения периода полужизни антитела за счет повышения аффинности связывания между Fc антитела и человеческим Fc-рецептором.

Когорта, обследованная Schaefer-Babajew et al. участвовал в предварительном исследовании для проверки эффективности этих антител для представления в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для разрешения или одобрения использования в чрезвычайных ситуациях. Однако ни одно антитело не одобрено и не разрешено сегодня. Ни один из пациентов в этом исследовании, будь то экспериментальный или контрольный, не был инфицирован SARS-CoV-2 до этого исследования.

Затем 18 пациентов получили две дозы мРНК-вакцины после медианы 82 дней для первой дозы и 103 дней для второй. Когорту сравнивали с другой группой пациентов, вакцинированных двумя дозами мРНК, но не имевших в анамнезе инфекции или лечения моноклональными антителами. Пациенты получали мРНК-вакцину Moderna или Pfizer-BioNTech. Исследователи изучили связывание антител, нейтрализацию антител, В-клетки памяти и антитела, вырабатываемые В-клетками памяти.

Влияние предшествующего лечения на антитела, связывающие шиповидный белок

Первый вопрос заключался в том, повлияло ли предыдущее лечение антителами на связывание антител в сыворотке пациентов. Они изучили уровни связывания двух типов антител: IgM, который возникает раньше при инфекции, и IgG, который является наиболее распространенным типом антител и обычно используется для лечения антителами.

Эффективность связывания антител IgM между пациентами, получавшими лечение, и пациентами, не получавшими лечения, была относительно стабильной. Для антител IgG связывание в группе, получавшей лечение, превышало таковое после первой дозы, но стабилизировалось после второй дозы. Эти результаты, однако, были получены исключительно при тестировании против вируса Ухань дикого типа.

При тестировании против вируса, закодированного мутациями рецептор-связывающего домена R346S/E484K или N440K/E484K, которые непосредственно мешают эпитопу для связывания как C144, так и C135, эффективность падает ниже, чем в группе, не получавшей лечения, хотя и незначительно. Псевдовирус также кодировался мутацией R683G, отличной от эпитопа, связанного с C144 и C135. Мутация нарушает функцию сайта расщепления фурином, повышая инфекционность частиц без ущерба для аффинности связывания между рецептор-связывающим доменом и антителами.

В конечном итоге результаты показывают, что инфузии моноклональных антител практически не влияют на реакции связывания IgM и IgG.

Влияние предшествующего лечения на нейтрализацию вируса

Затем они исследовали влияние лечения инфузией антител на поствакцинальную нейтрализацию. Они снова представили C144 и C135 псевдовирусу шиповидного белка дикого типа и его мутантной версии.

Против дикого типа те, кто получил антитела заранее, имели значительно более высокие нейтрализующие титры как после первой, так и после второй дозы. Их предыдущее моноклональное лечение усилило их поствакцинальную защиту от вируса.

Для следующих мутировавших псевдовирусов антитела оказали скорее отрицательное, чем положительное влияние. Исследователи познакомили сыворотку пациентов с псевдовирусами с мутациями R346S/Q493K и R346S/N440K/E484K. Опять же, R346S, N440K, Q493K и E484K напрямую мешают связыванию эпитопов C144 и C135. После первой дозы у участников группы антител наблюдалось падение нейтрализующих титров в 2,7 и 3,5 раза против мутантных вирусов по сравнению с контрольной группой.

Нейтрализация восстанавливается до 0,6-0,85-кратного падения по сравнению с контрольной группой после второй вакцинации, что является менее статистически значимым, хотя все еще актуальным. Против сильно мутировавших шиповидных белков предыдущее лечение антителами может снизить вашу иммунную защиту после вакцинации. Это примечательно, поскольку все вирусы, циркулирующие сегодня, сильно мутированы в рецептор-связывающем домене, что потенциально может вызывать беспокойство у тех, кто ранее подвергался лечению антителами.

Влияние предшествующего лечения на В-клетки памяти

Возможно, самое важное открытие исследователей связано с ответами В-клеток памяти. Одним из важнейших аспектов памяти является постоянство В-клеток памяти. Эти клетки имеют полное созревание антител и стабильны в течение месяцев или даже лет. Повторное заражение подобным вирусом вызывает быструю пролиферацию и выработку защитных В-лимфоцитов.

Шефер-Бабаев и др. обнаружили, что вакцинация мРНК вызывала ответ В-клеток памяти примерно в три раза выше в группе антител, чем в контроле.

Влияние предшествующего лечения на тип и нейтрализацию антител, продуцируемых В-клетками памяти

Примечательно, что состав В-клеток памяти был сильно изменен в группе антител. В то время как абсолютное количество антител IgG увеличилось в группе антител по сравнению с контролем, относительный процент снизился с подавляющего большинства до всего лишь 45%. После второй дозы антитела IgM катапультировались от предельных уровней в контроле до 49% в группе антител. Исследователи связывают это с предварительным воздействием антител против RBD. Антитела IgM несут гораздо меньше мутаций, чем IgG, а это означает, что лечение антителами, предназначенное для нейтрализации вируса дикого типа, потенциально способствует экспрессии В-клеток памяти IgM.

При более внимательном рассмотрении выделенных антител из группы лечения антителами по сравнению с контролем выявляются некоторые серьезные проблемы. Повторим, что концентрация антител IgM в испытуемой группе гораздо выше, чем в контрольной.

Во-первых, при изучении связывающей способности выделенных антител 62% выделенных антител плохо связывались с доменом связывания рецептора дикого типа, если вообще связывались, по сравнению с 5% в контрольной группе.

Результаты хуже, когда дело доходит до нейтрализации, так как только 1 из 45 антител IgG и ни одно из 32 антител IgM из тестовой группы не нейтрализовали по сравнению с 63% контрольных антител IgG и 17% антител IgM.

Эти результаты связаны со сдвигом эпитопа-мишени в группе антител, выделенных из В-клеток памяти. В то время как половина антител в контрольной группе нацелена на классы эпитопов один, два или три, только 20% делают это в группе лечения, отдавая предпочтение эпитопу четвертого класса.

Обсуждение

Это исследование показывает, что предшествующее лечение моноклональными антителами против SARS-CoV-2 значительно влияет на развитие ответов В-клеток памяти у поствакцинированных пациентов. Хотя первоначальные уровни антител не сильно пострадали, а в некоторых случаях даже увеличились, пострадало развитие В-клеток памяти. Пороги аффинности для развития В-клеток памяти были снижены, что привело к более слабым антителам, которые относительно плохо связывались и нейтрализовали по сравнению с контролем.

Увеличение памяти IgM также согласуется с предыдущими наблюдениями повышения уровня IgM после третьей и четвертой доз вакцины мРНК. Перемещающая память была ускорена у пациентов, ранее получавших моноклональное лечение. Однако увеличению широты ответов антител памяти противостоит отсутствие нейтрализации и аффинности.

Это не означает, что следует избегать лечения моноклональными антителами. Во многих случаях они могут спасти жизнь, и их следует проводить на ранних стадиях инфекции, особенно у лиц с высоким риском тяжелого прогрессирования заболевания. Однако, как только вы получите антитела, ваши реакции памяти будут изменены в будущем, и вы можете подвергнуться риску. Продолжайте получать бустеры мРНК каждые три-шесть месяцев, чтобы максимизировать немедленную защиту и длительную память против SARS-CoV-2.

Эти исследования являются первыми из многих, которые, как мы надеемся, будут изучать комплексное взаимодействие между инфекцией и профилактическими и терапевтическими вмешательствами в отношении Covid-19. Результаты показывают значительное влияние, особенно на В-клетки памяти и антитела, которые они продуцируют. Последствия этих возмущений в отношении защиты от новых вариантов еще предстоит увидеть, поскольку новые варианты неизбежно возникнут. Тем не менее, мы надеемся, что это первое из многих исследований, посвященных тому, что сейчас является критическим вопросом спустя три года после начала пандемии.