Los resultados profilácticos alteran las respuestas de la vacuna al covid-19
Ahora estamos en el tercer año de la pandemia de Covid-19. Es probable que el Covid y el virus que lo provoca nos acompañe durante muchos años. La mayoría de nosotros ya tenemos una historia compleja con Covid-19, que incluye infección por el virus y exposición a una combinación de vacunas y medicamentos antivirales. Es hora de examinar cómo la interacción de infecciones, medicamentos antivirales y vacunas condiciona nuestra respuesta a nuevas infecciones. Tal estudio es fundamental, ya que ahora sabemos que la protección a largo plazo contra la enfermedad depende de la eficacia de la respuesta de la memoria, no de las respuestas neutralizantes iniciales.
Un estudio reciente de Schaefer-Babajew et al. en la revista Nature comienza a hacer exactamente eso al examinar la influencia del tratamiento profiláctico con anticuerpos en nuestra respuesta de anticuerpos y células B de memoria a las vacunas. Sorprendentemente, encuentran que los tratamientos con anticuerpos protectores afectan significativamente nuestra respuesta de memoria de células B y pueden disminuir la capacidad de las vacunas para protegernos de enfermedades graves.
Diseño del estudio
Schaefer-Babajew et al. examinó una cohorte de 18 pacientes que recibieron un tratamiento combinado de anticuerpos de C144-LS y C135-LS, una combinación que aún no ha sido aprobada o autorizada para uso público en los Estados Unidos. Ambos anticuerpos se unen a diferentes regiones del dominio de unión al receptor y juntos tienen una potencia neutralizante significativa contra el virus SARS-CoV-2 de tipo salvaje auténtico obtenido de pacientes humanos.
Estos anticuerpos fueron descritos por primera vez por Robbiani et al. en junio de 2020. Se aislaron C144 y C135 junto con otros 50 anticuerpos neutralizantes del suero de más de 150 pacientes infectados con SARS-CoV-2 en los primeros meses de la pandemia. C144 y C135 se modificaron posteriormente con las 'mutaciones LS', que es un método para mejorar la vida media de un anticuerpo al mejorar la afinidad de unión entre la Fc de un anticuerpo y el receptor Fc humano.
La cohorte examinada por Schaefer-Babajew et al. participó en un estudio preliminar para probar la eficacia de estos anticuerpos para su presentación a la Administración de Alimentos y Medicamentos para la autorización o aprobación de uso de emergencia. Sin embargo, ninguno de los anticuerpos está aprobado o autorizado hoy. Ningún paciente en este estudio, ya sea experimental o de control, estaba infectado por SARS-CoV-2 antes de este estudio.
Luego, los 18 pacientes recibieron un régimen de vacunas de ARNm de dos dosis después de una mediana de 82 días para la primera dosis y 103 días para la segunda. La cohorte se comparó con otro grupo de pacientes vacunados con dos dosis de ARNm pero sin antecedentes previos de infección o tratamiento con anticuerpos monoclonales. Los pacientes recibieron la vacuna de ARNm Moderna o Pfizer-BioNTech. Los investigadores examinaron la unión de anticuerpos, la neutralización de anticuerpos, las células B de memoria y los anticuerpos producidos por las células B de memoria.
El efecto del tratamiento previo sobre los anticuerpos que se unen a la proteína Spike
La primera pregunta fue si el tratamiento previo con anticuerpos afectaba la unión de anticuerpos en los sueros de los pacientes. Examinaron los niveles de unión de dos tipos de anticuerpos: IgM, que surge antes en la infección, e IgG, que es el tipo de anticuerpo más común y suele ser el tipo que se usa para los tratamientos con anticuerpos.
La eficiencia de unión del anticuerpo IgM entre los pacientes con tratamiento y sin tratamiento fue relativamente estable. Para los anticuerpos IgG, la unión en el grupo de tratamiento aumentó por encima del grupo sin tratamiento después de la primera dosis, pero se estabilizó después de la segunda. Estos resultados, sin embargo, fueron únicamente cuando se probaron contra el virus de Wuhan de tipo salvaje.
Cuando se prueba contra un virus codificado con mutaciones del dominio de unión al receptor R346S/E484K o N440K/E484K, que interfieren directamente con el epítopo para la unión de C144 y C135, la eficiencia cae por debajo del grupo sin tratamiento, aunque solo marginalmente. El pseudovirus también fue codificado con la mutación R683G, lejos del epítopo involucrado con C144 y C135. La mutación interrumpe la función del sitio de corte de furina, lo que aumenta la infectividad de las partículas sin comprometer la afinidad de unión entre el dominio de unión al receptor y los anticuerpos.
En última instancia, los resultados muestran que las infusiones de anticuerpos monoclonales tienen poco o ningún impacto en las respuestas de unión de IgM e IgG.
El efecto del tratamiento previo sobre la neutralización del virus
A continuación, examinaron el efecto del tratamiento con anticuerpos infundidos en la neutralización posterior a la vacuna. Nuevamente introdujeron C144 y C135 en un pseudovirus de proteína de pico de tipo salvaje y una versión mutada.
Contra el tipo salvaje, aquellos que recibieron los anticuerpos de antemano tenían títulos neutralizantes significativamente más altos después de la primera y la segunda dosis. Su tratamiento monoclonal anterior mejoró su defensa posterior a la vacuna contra el virus.
Para los siguientes pseudovirus mutados, los anticuerpos tuvieron un impacto negativo en lugar de positivo. Los investigadores introdujeron sueros de pacientes en pseudovirus con mutaciones R346S/Q493K y R346S/N440K/E484K. Una vez más, R346S, N440K, Q493K y E484K interfieren directamente con los epítopos de unión de C144 y C135. Después de la primera dosis, aquellos en el grupo de anticuerpos vieron que los títulos neutralizantes cayeron 2,7 veces y 3,5 veces contra los virus mutantes en comparación con el grupo de control.
La neutralización rebota a una caída de solo 0,6 veces a 0,85 veces del grupo de control después de la segunda vacunación, lo que es menos significativo estadísticamente, aunque sigue siendo relevante. Contra las proteínas de punta altamente mutadas, los tratamientos anteriores con anticuerpos pueden disminuir sus defensas inmunitarias después de la vacunación. Esto es notable, ya que todos los virus que circulan hoy en día están muy mutados en el dominio de unión al receptor, lo que podría causar preocupación a aquellos con muchos tratamientos previos con anticuerpos.
El efecto del tratamiento previo en las células B de memoria
Quizás el hallazgo más crucial de los investigadores se relaciona con las respuestas de las células B de memoria. Un aspecto crítico de la memoria es la persistencia de las células B de memoria. Estas células tienen una maduración completa de anticuerpos y son estables durante meses o incluso años. La reinfección por un virus similar provoca una rápida proliferación y producción de anticuerpos de células B protectoras.
Schaefer-Babajew et al. encontraron que la vacunación con ARNm provocó respuestas de células B de memoria aproximadamente tres veces más altas en el grupo de anticuerpos que en el control.
El efecto del tratamiento previo sobre el tipo y la neutralización de los anticuerpos producidos por las células B de memoria
En particular, la composición de las células B de memoria se vio muy alterada en el grupo de anticuerpos. Si bien el número absoluto de anticuerpos IgG aumentó en el grupo de anticuerpos en comparación con el control, el porcentaje relativo cayó de una gran mayoría a solo el 45 %. Después de la segunda dosis, los anticuerpos IgM se catapultaron desde niveles marginales en el control hasta el 49 % en el grupo de anticuerpos. Los investigadores atribuyen esto a la exposición previa a los anticuerpos anti-RBD. Los anticuerpos IgM portan muchas menos mutaciones que los IgG, lo que significa que el tratamiento con anticuerpos diseñado para neutralizar el virus de tipo salvaje estaba potencialmente predispuesto a favorecer la expresión de células B de memoria IgM.
Al observar más de cerca los anticuerpos aislados del grupo de tratamiento con anticuerpos frente al control, se revelan algunas preocupaciones importantes. Para reiterar, los anticuerpos IgM están mucho más concentrados en el grupo de prueba que en el grupo de control.
En primer lugar, al examinar la capacidad de unión de los anticuerpos aislados, el 62 % de los anticuerpos aislados se unieron al dominio de unión al receptor de tipo salvaje de forma deficiente, si es que lo hicieron, en comparación con solo el 5 % en el grupo de control.
Los resultados son peores en lo que respecta a la neutralización, ya que solo 1 de los 45 anticuerpos IgG y ninguno de los 32 anticuerpos IgM del grupo de prueba fueron neutralizantes, en comparación con el 63 % de los anticuerpos IgG de control y el 17 % de los anticuerpos IgM.
Estos resultados se atribuyen al cambio del epítopo diana en el grupo de anticuerpos de células B de memoria aisladas. Mientras que la mitad de los anticuerpos en el grupo de control se dirigen a las clases de epítopos uno, dos o tres, solo el 20 % lo hace en el grupo de tratamiento, favoreciendo el epítopo de clase cuatro.
Discusión
Este estudio muestra que el tratamiento preexistente con anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2 afecta significativamente el desarrollo de respuestas de células B de memoria en pacientes post-vacunados. Si bien los niveles iniciales de anticuerpos no se vieron gravemente afectados, en algunos casos incluso aumentaron, el desarrollo de las células B de memoria se vio afectado. Se redujeron los umbrales de afinidad para el desarrollo de células B de memoria, lo que dio lugar a anticuerpos más débiles que se unieron y neutralizaron relativamente mal en comparación con el control.
El aumento en la memoria de IgM también se alinea con las observaciones previas del aumento de los niveles de IgM después de la tercera y cuarta dosis de la vacuna de ARNm. La memoria cambiante se aceleró en los pacientes que previamente recibieron tratamiento monoclonal. Sin embargo, la creciente amplitud de las respuestas de anticuerpos de memoria se contrarresta con la falta de neutralización y afinidad.
Esto no quiere decir que se mantenga alejado de los tratamientos con anticuerpos monoclonales. Pueden salvar vidas en muchos casos y deben buscarse temprano en la infección, especialmente para aquellos con alto riesgo de progresión grave de la enfermedad. Sin embargo, una vez que reciba los anticuerpos, sus respuestas de memoria se alterarán en el futuro y es posible que esté en riesgo. Continúe recibiendo refuerzos de ARNm cada tres a seis meses para maximizar la protección inmediata y la memoria duradera contra el SARS-CoV-2.
Estos estudios son los primeros de lo que esperamos que sean muchos en el examen de la compleja interacción entre la infección y las intervenciones profilácticas y terapéuticas para Covid-19. Los resultados muestran efectos significativos, particularmente en las células B de memoria y los anticuerpos que producen. Queda por ver la consecuencia de estas perturbaciones con respecto a la protección de nuevas variantes, ya que inevitablemente surgirán nuevas variantes. No obstante, esperamos que estos sean los primeros de muchos estudios que investigan lo que ahora es una pregunta crítica tres años después de la pandemia.
